▎药明康德/报道
今日，药明康德合作伙伴Mirati Therapeutics公司公布了KRAS抑制剂MRTX849的首批临床试验结果。MRTX849是一款针对KRAS G12C突变体的特异性优化口服抑制剂。在名为MRTX849-001的1/2期临床试验中，MRTX849在治疗携带KRAS G12C基因突变的非小细胞肺癌（NSCLC）和结直肠癌（CRC）患者时表现出可喜的安全性和抗癌活性。接受最高剂量MRTX849治疗的5名NSCLC患者中3名（3/5）获得部分缓解，2名CRC患者中1名（1/2）获得部分缓解。这些结果在第31届国际分子靶标与癌症治疗大会（AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics）上公布。
自今年6月ASCO大会上，安进（Amgen）公司公布其KRAS G12C抑制剂AMG 510的临床结果以来，KRAS抑制剂开发领域的新闻接连不断，而Mirati公司MRTX849的临床试验结果也成了业界关注的焦点之一。为何靶向KRAS的疗法如此火热？KRAS抑制剂的前景到底如何？今天药明康德内容团队将结合公开材料，与读者分享KRAS新药研发领域的最新动态和KRAS抑制剂的前景。
KRAS蛋白是由KRAS基因编码的一种小GTP酶（small GTPase），它属于RAS超蛋白家族，是细胞生存和生长的重要调节蛋白。它像是一个调节细胞生存和生长的“总开关”，一旦KRAS被激活后，可以激活多条信号通路，促进细胞的生存、增殖和细胞因子的释放。
▲KRAS影响的信号通路（图片来源：参考资料[3]）
对癌症的研究已经表明，癌细胞出现的原因是由于细胞中的致癌基因出现了突变。而KRAS基因是人类癌症中最常出现突变的致癌基因。据统计，KRAS基因突变出现在近90%的胰腺癌中，30-40%的结肠癌中，15-20%的肺癌中（大多为非小细胞肺癌）。而KRAS的基因突变中，出现在密码子（codon）12、13和61上的基因突变最为常见。研究表明KRAS基因突变在癌细胞早期就会出现，与其它致癌突变并不重叠，而且这些癌细胞依赖KRAS基因突变导致的KRAS活性升高来维持它们的生存和生长。这意味着，抑制这些KRAS突变体的抑制剂能够产生良好的效果。
KRAS基因突变出现的频率更高，意味着与其它靶向疗法相比，KRAS抑制剂具有为更多癌症患者造福的潜力。“不限癌种”的精准疗法Vitrakvi和Rozlytrek的获批曾经得到大众的广泛关注，然而出现NTRK基因突变的癌症患者比例并不高，限制了它们的广泛应用。与之相比，KRAS G12C抑制剂的适用人群超过ALK，RET，和TRK抑制剂的总合。
然而，由于KRAS蛋白表面没有适于小分子抑制剂结合的口袋，导致靶向KRAS的小分子药物开发曾经在40年里没有重大突破。近年来的基础科学研究发现，KRAS G12C突变体中，存在着一个能够被共价抑制剂结合的异构位点。通过与突变生成的胱氨酸结合，KRAS G12C抑制剂能够将KRAS的构象锁死在失活状态，从而抑制KRAS G12C突变体的活性。这一发现代表着直接抑制KRAS活性40多年来的首个突破，因此受到了业界的广泛关注。
Mirati公司的MRTX849是一款具有“best-in-class”潜力的KRAS G12C抑制剂。它能够在纳摩尔（nM）水平表现出抑制KRAS G12C突变体功能的效果，对KRAS G12C的选择性是野生型KRAS和其它蛋白上胱氨酸的1000倍以上。同时，MRTX849具有口服利用度高，半衰期长等良好的成药特性。
Mirati公司进行的临床试验目前招募了17名患者，其中包括10名NSCLC患者，4名CRC患者，3名其它癌症类型患者。他们接受5种不同剂量MRTX849的治疗，最低剂量为150 mg每天一次，最高剂量为600 mg每天两次。试验结果表明，截至2019年10月11日，12名患者可以被评估：在接受最高剂量治疗的患者中，3/5能被评估的NSCLC患者，和1/2能被评估的CRC患者达到部分缓解，其它患者病情稳定。
在接受所有剂量治疗的患者中，3/6能被评估的NSCLC患者，和1/4能被评估的CRC患者达到部分缓解。
临床药代动力学数据表明，600 mg每日两次的剂量能够达到或超过完全抑制KRAS G12C信号通路的水平。
对NSCLC患者的治疗时间在6.7-38.6周之间，对CRC患者的治疗时间在9.9-30.1周之间。
试验尚未确定最大耐受剂量，Mirati公司可能探索更高的用药剂量。目前，该公司开始扩展接受剂量为600 mg每日两次的MRTX849治疗的患者群。除了Mirati公司的MRTX849以外，安进公司的AMG 510在治疗携带KRAS G12C的NSCLC患者中也表现出了良好的效果，在接受推荐治疗剂量的13名患者中，AMG 510达到54%的部分缓解率和100%的疾病控制率。而在12名接受推荐剂量治疗的结直肠癌患者中，1名患者达到部分缓解，10名患者疾病稳定，疾病控制率为92%。
Mirati公司的临床前研究表示，MRTX849与PD-1抑制剂联用可能具有协同效应。携带KRAS G12C的NSCLC肿瘤同时表达高水平的PD-L1，并且具有高水平的肿瘤突变负荷（TMB），这意味着它们适合接受PD-1抑制剂的治疗。而且，KRAS G12C抑制剂能够刺激抗肿瘤的免疫反应，募集CD4阳性和CD8阳性T细胞。
组合疗法的另一个开发方向是将KRAS G12C抑制剂与SHP2抑制剂联用，Mirati的临床前研究表明，MRTX849与SHP2抑制剂联用，能够获得比单药疗法更为显著的治疗效果。肿瘤细胞对KRAS抑制产生的适应性反应包括高度激活EGFR和SHP2信号通路，因此将MRTX849和SHP2抑制剂联用可以进一步抑制KRAS的激活。Mirati公司在今年7月已经与诺华（Novartis）公司达成协议，共同进行临床试验，检测MRTX849与诺华的SHP2抑制剂TNO155 联用的疗效。
Mirati公司计划开展1/2期临床试验，检验MRTX849与PD-1抑制剂，SHP2抑制剂，EGFR酪氨酸激酶抑制剂，和CDK4/6抑制剂联用的效果。表现出抗癌活性的组合疗法将会进入关键性临床试验。
除了开发基于KRAS G12C抑制剂的组合疗法以外，Mirati公司还在开发一款靶向KRAS G12D的小分子抑制剂，这一候选药物目前仍然处于临床前开发阶段。KRAS G12D突变体出现在更多癌症患者中，因此靶向KRAS G12D的抑制剂有望为更多患者造福。
图片来源：参考资料[2]
除了Mirati和安进公司以外，其它医药和生物技术公司也在采用不同手法靶向KRAS。例如勃林格殷格翰公司在7月与Lupin公司达成合作，扩展对KRAS抑制剂的研发。而Moderna和Elicio公司靶向KRAS的癌症疫苗也表现出良好的前景。这些癌症疫苗可以同时靶向多种KRAS突变体，从而扩展适用的患者群。在经过几十年的沉寂之后，我们期待靶向KRAS的新药开发能够结出硕果，为癌症患者造福。
参考资料：
[1] MIRATI THERAPEUTICS PRESENTS FIRST CLINICAL DATA OF PHASE 1/2 TRIAL OF MRTX849 AT THE 2019 AACR-NCI-EORTC INTERNATIONAL CONFERENCE ON MOLECULAR TARGETS AND CANCER THERAPEUTICS. Retrieved October 28, 2019, from https://ir.mirati.com/news-releases/news-details/2019/Mirati-Therapeutics-Presents-First-Clinical-Data-Of-Phase-12-Trial-Of-MRTX849-At-The-2019-AACR-NCI-EORTC-International-Conference-On-Molecular-Targets-And-Cancer-Therapeutics/default.aspx
[2] Mirati Therapeutics Corporate Presentation September 2019. Retrieved October 28, 2019, from https://s23.q4cdn.com/174398288/files/doc_presentations/09/Mirati-Corporate-Presentation_3Sept2019.pdf
[3] Liu et al., (2019). Targeting the untargetable KRAS in cancer therapy. Acta Pharmaceutica Sinica B, https://doi.org/10.1016/j.apsb.2019.03.002
[4] Structure-Based Drug Discovery of MRTX1257, a Selective, Covalent KRAS G12C Inhibitor with Oral Activity in Animal Models of Cancer. Retrieved September 5, 2019, from https://www.mirati.com/wp-content/uploads/2018/12/KRAS-Poster-AACR-RAS.pdf
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